Total Synthesis of Quinine

One of the research interests of the Maulide Group is the total synthesis of natural products. Recently, the group developed a novel synthetic route to the well-known alkaloid quinine (1). Quinine, which was isolated first from the bark of the Cinchona tree in 1820, can be found in tonic water where it is responsible for the bitter taste. Furthermore, quinine is used as a potent anti-malarial drug, especially against resistant strains.

The developed route which utilizes modern catalytic C–H activation – these are reactions that permit controlled cleavage of carbon-hydrogen bonds – allows the synthesis of both quinine enantiomers – the natural (–)-quinine as well as the unnatural (+)-quinine – in a short number of steps. A slight change in the synthetic sequence, furthermore, enabled the synthesis of unprecedented C3-aryl analogues. Two of these analogues, 2a,b, have been tested against a malaria pathogen, Plasmodium berghei, in mice. While both analogues showed anti-malarial activity, the CF3-substituted 2a outperformed the natural product in both administered doses and led to a three-fold increased survival time.

All results and details can be accessed free of charge in the open access article published in Angewandte Chemie International Edition (English, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10737–10741.) and Angewandte Chemie (German, Angew. Chem. 2018, 130, 10897–10901.).

Neue Anwendungen der selektiven Isotopenmarkierung von Proteinen

Oben: Synthese von isotopenmarkierter Anthranilsäure aus 13C2-Aceton und Exprimierung eines selektiv Trp-markierten Proteins. Unten: Studien zur Ligandenbindung an ein Protein mittels NMR Spektroskopie (Verschiebung der Trp-Signale).

Die Gruppe von Roman Lichtenecker hat in den letzten Jahren Synthesen entwickelt, um unterschiedliche isotopenmarkierte Aminosäurevorstufen zugänglich zu machen. Diese Moleküle besitzen spezielle 13C, 15N und 2D –Muster und werden zur selektiven Isotopenmarkierung von Proteinen verwendet. Dabei können die Verbindungen den Wachstumsmedien von rekombinanten E. coli Stämmen zugegeben werden, die ein bestimmtes Zielprotein überexprimieren. Die isotopenmarkierten Vorstufen werden also im Metabolismus der Mikroorganismen in vivo zu den gewünschten Aminosäuren umgesetzt. Besonders für die aromatischen Aminosäuren Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan und Histidin ergeben sich dadurch erstaunliche neue Möglichkeiten mittels NMR Spektroskopie Strukturen, dynamische Eigenschaften, oder Ligandenbindung von Proteinen aufzuklären. Gemeinsam mit der Gruppe von Prof. Robert Konrat am Department für Strukturbiologie und Computational Biology konnten so neue Beispiele für die Anwendungen dieser Verbindungen gezeigt werden. Die Ergebnisse sind im Journal of Biomolecular NMR erschienen und als open access Artikel frei einsehbar (J. Biomol. NMR 2018, 71, 3, 129-140).